《科創(chuàng)板日報(bào)》2月26日訊（記者 徐紅）2025年，全球“藥王”寶座完成了一次引人矚目的更迭，禮來的“明星單品”替爾泊肽以365.07億美元的驕人戰(zhàn)績強(qiáng)勢登頂，成為新一屆全球藥物銷售冠軍。

緊隨其后的，是其老對手諾和諾德的司美格魯肽，2025年銷售額達(dá)到361億美元，以4億美元的微小差距位居次席。

替爾泊肽和司美格魯肽同屬GLP-1受體激動(dòng)劑家族。它們的雙雙登頂，不僅是GLP-1類藥物的一次重大勝利，也標(biāo)志著代謝性疾病的治療進(jìn)入了一個(gè)全新時(shí)代。其核心適應(yīng)癥——2型糖尿病和肥胖癥，正影響著全球數(shù)億患者，市場潛力巨大。特別是近年來減肥市場的爆發(fā)性增長，成為了推動(dòng)這場“藥王”更迭的關(guān)鍵引擎。

在這一場激烈的角逐中，替爾泊肽的崛起速度尤其令人稱奇，從2022年獲批上市，到2025年問鼎“藥王”，全程僅用了不到四年，刷新了行業(yè)紀(jì)錄。

在許多人看來，它的成功關(guān)鍵在于其創(chuàng)新的雙靶點(diǎn)作用機(jī)制。然而鮮有人知的是，如同眾多傳奇藥物一樣，替爾泊肽的登頂絕非偶然。它的背后，是一段曾被長期忽視的靶點(diǎn)逆襲之路，是科研路上無數(shù)次挫敗后的不懈堅(jiān)持，更是一場由時(shí)機(jī)、科學(xué)與信念共同鑄就的傳奇。

▌GLP-1的崛起與“藥王”更迭

全球藥品百強(qiáng)榜從來不只是商業(yè)銷售的成績單，它還是映照行業(yè)未來的“風(fēng)向標(biāo)”。正因如此，“藥王”之爭向來就備受矚目。

回顧過去十余年，最具代表性的“藥王”當(dāng)屬艾伯維的修美樂（Humira，阿達(dá)木單抗）。它曾創(chuàng)下連續(xù)九年（2012-2020年）霸榜的超長記錄，銷售額從2012年的93億美元一路攀升至2020年的198億美元，幾乎以一己之力定義了一個(gè)時(shí)代。

隨后，輝瑞與BioNTech聯(lián)合開發(fā)的新冠疫苗Comirnaty憑借疫情紅利，在2021年以368億美元、2022年以378億美元的銷售額兩度摘冠。然而，其巔峰如潮水般來得迅猛，也隨著疫情平息而快速褪去。

2023年起，“藥王”寶座迎來新主，由默沙東的PD-1抑制劑K藥（Keytruda）接棒，2023年銷售額達(dá)到250億美元，2024年又進(jìn)一步攀升至295億美元。

此次替爾泊肽（Tirzepatide）的登頂是榮光的更迭，也是新一代“藥王”的加速崛起。從上市到摘得“藥王”桂冠，用時(shí)還不到4年，相比修美樂的11年、K藥的10年，呈現(xiàn)出驚人的“加速”趨勢。

而且屬于替爾泊肽的時(shí)代或許才剛剛開啟。有預(yù)測指出，到2030年，全球銷售額前十的藥物中，GLP-1類藥物或?qū)⒄紦?jù)近半席位，而替爾泊肽也有望在未來多年持續(xù)蟬聯(lián)“藥王”。

每一代“藥王”的誕生，都交織著艱辛的探索、偶然的發(fā)現(xiàn)與持之以恒的突破。GLP-1類藥物從一種人體內(nèi)的天然激素，逐步發(fā)展為代謝疾病治療的核心力量，正是這樣一段跨越四十多年的科學(xué)征程。

GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）最初是作為一類革新性的降糖藥物登上舞臺的。當(dāng)我們進(jìn)食后，食物（特別是碳水化合物和脂肪）在腸道被分解，會(huì)刺激腸道L細(xì)胞分泌GLP-1。

盡管GLP-1不直接調(diào)控血糖，但它能夠促進(jìn)胰腺β細(xì)胞分泌胰島素，同時(shí)抑制α細(xì)胞分泌升糖激素胰高血糖素，以減少餐后血糖波動(dòng)。

更為神奇的是，只有在餐后血糖升高的情況下，GLP-1才會(huì)積極工作發(fā)揮降糖作用，而在血糖水平正常時(shí)，它的作用便會(huì)減弱。正是這種獨(dú)特的“葡萄糖濃度依賴性”機(jī)制，使得它在有效降糖的同時(shí)，還不容易引發(fā)低血糖，因此也被視為是一種非常優(yōu)秀的降糖藥。

GLP-1類藥物帶給人們的驚喜遠(yuǎn)不止于此。在針對2型糖尿病的臨床應(yīng)用中，研究人員又意外發(fā)現(xiàn)，使用GLP-1藥物的患者體重顯著減輕。

這一現(xiàn)象立刻點(diǎn)燃了科學(xué)界的探索熱情。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體不僅分布于胰腺，還廣泛存在于大腦下丘腦（食欲中樞）和胃腸道。當(dāng)藥物激活這些受體，會(huì)讓人產(chǎn)生強(qiáng)烈的飽腹感，同時(shí)它還會(huì)延緩胃排空，從而減少食物的攝入與吸收，實(shí)現(xiàn)體重的有效控制。

正是這一發(fā)現(xiàn)，使GLP-1類藥物實(shí)現(xiàn)了從“降糖利器”到“減重明星”的華麗轉(zhuǎn)身，制藥界開始有目的地研發(fā)兼具降糖和減重效果的藥物，并推動(dòng)GLP-1療法不斷迭代升級。

GLP-1藥物的發(fā)展，是一部從“單打獨(dú)斗”到“協(xié)同作戰(zhàn)”、從“短效”走向“長效”乃至“口服”的進(jìn)化史。

在這一進(jìn)程中，諾和諾德開發(fā)的利拉魯肽是GLP-1減肥藥領(lǐng)域的一個(gè)重要里程碑。它通過對人GLP-1分子進(jìn)行修飾，將其半衰期延長至十多個(gè)小時(shí)，從而實(shí)現(xiàn)了每日僅需注射一次的用藥方式。2014年，利拉魯肽獲FDA批準(zhǔn)用于肥胖癥治療，首次明確了GLP-1受體激動(dòng)劑在減重方面的療效。

隨后迎來的是周制劑的登場。同是出自諾和諾德的司美格魯肽，通過對分子結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步優(yōu)化，大幅延長了半衰期，每周只需注射一次，顯著提升了用藥便利性。加之減重效果突出，司美格魯肽一度還曾風(fēng)靡全球。

為了追求更優(yōu)療效，當(dāng)前GLP-1減肥藥的研發(fā)已邁入“多靶點(diǎn)激動(dòng)劑”時(shí)代。禮來公司的替爾泊肽便是這一領(lǐng)域的典型代表，作為GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）和GLP-1受體的雙重激動(dòng)劑，替爾泊肽進(jìn)一步提升了減重效果的上限。頭對頭研究顯示，在多項(xiàng)減重指標(biāo)上，替爾泊肽的表現(xiàn)均優(yōu)于單靶點(diǎn)藥物司美格魯肽。

▌從“棄子”到“王牌”的逆襲

在“藥王”的爭奪戰(zhàn)中，相比替爾泊肽的后來居上，司美格魯肽的經(jīng)歷可謂充滿戲劇性。2024年，它以2億美元的微小差距惜敗于默沙東的K藥（帕博利珠單抗）；2025年，當(dāng)它終于反超K藥后，卻又不敵同賽道的替爾泊肽，再度屈居亞軍。

司美格魯肽算得上是GLP-1減肥藥的“開路先鋒”，曾一手帶火了這個(gè)百億賽道，但為何在沖擊“藥王”寶座的路上總是“棋差一著”？

故事還要從一個(gè)曾被長期忽視的靶點(diǎn)——GIP說起。它一度被視為代謝領(lǐng)域的“棄子”，卻在科學(xué)的堅(jiān)持下，完成了一場傳奇的“王牌”逆襲。

GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）是人體內(nèi)另一種天然的腸促胰島素。在替爾泊肽問世前，制藥界普遍認(rèn)為GIP受體在糖尿病患者身上是“失效”的。彼時(shí)，GLP-1類藥物市場也由單靶點(diǎn)藥物（如諾和諾德的利拉魯肽）主導(dǎo)，各大藥企都集中火力，扎堆于GLP-1這一靶點(diǎn)的研發(fā)競爭。

然而，禮來公司的研發(fā)團(tuán)隊(duì)，在化學(xué)家Richard DiMarchi博士的引領(lǐng)下，提出了一個(gè)顛覆性假設(shè)：GIP受體并非失靈，只是缺少一位“最佳搭檔”。正是基于這一思路，他們開發(fā)出全球首款GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑分子，并于2016年正式啟動(dòng)了替爾泊肽的研發(fā)項(xiàng)目。

替爾泊肽的核心優(yōu)勢，就在于GLP-1與GIP的協(xié)同作用。一位曾任職于禮來，并參與了替爾泊肽早期研發(fā)的業(yè)內(nèi)專家告訴《科創(chuàng)板日報(bào)》記者：“當(dāng)這兩個(gè)靶點(diǎn)被同時(shí)激活，GIP不僅能增強(qiáng)GLP-1的降糖和減重效果，更重要的是，它能顯著抑制GLP-1引起的惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)?！边@就意味著，患者可以在較短的時(shí)間內(nèi)，更快用上GLP-1的有效高劑量，無需因副作用而緩慢調(diào)整用藥。

相比之下，司美格魯肽雖然也可以通過逐步增加用量的“滴定”方式，幫助身體逐漸耐受、減輕副作用，但許多求瘦心切的減肥者往往缺乏這樣的耐心。因此，司美格魯肽常被詬病“副作用明顯”，而替爾泊肽則憑借GIP的“護(hù)航”作用，實(shí)現(xiàn)了快速起效與良好耐受性的平衡，這正是其脫穎而出的重要原因。

值得一提的是，替爾泊肽雖然被歸類為GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑，但其分子設(shè)計(jì)中對GIP靶點(diǎn)的激活能力更強(qiáng)，因此為了達(dá)到理想的減重效果，在臨床使用中其劑量顯著高于單一GLP-1受體激動(dòng)劑司美格魯肽。

替爾泊肽的使用通常從2.5毫克開始，之后大約每四周提高一次劑量，很多人最終維持在每周10或15毫克的水平。相比之下，司美格魯肽（減重版）的起步劑量要低得多，從0.25毫克開始，同樣每四周逐步增加，最終維持在每周2.4毫克。

因此，這也為GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)藥物的后續(xù)研發(fā)提供了新的方向，通過增強(qiáng)藥物中GLP-1組分的活性，或有望在維持療效的同時(shí)減少用藥劑量，從而降低生產(chǎn)成本和治療負(fù)擔(dān)。

回顧替爾泊肽的成長之路，它的成功并非一蹴而就，而是一場跨越重重技術(shù)障礙與內(nèi)部質(zhì)疑的“厚積薄發(fā)”之戰(zhàn)。禮來之所以能在這條路上跑出“加速度”，離不開其在GLP-1受體激動(dòng)劑領(lǐng)域的深厚積累和長期堅(jiān)持。

盡管禮來很早就確立了開發(fā)GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑的研發(fā)方向，但初代分子卻因半衰期過短和嚴(yán)重嘔吐反應(yīng)，被FDA叫停。為此，禮來的研發(fā)團(tuán)隊(duì)歷經(jīng)艱難的技術(shù)攻堅(jiān)，最終大幅延長了半衰期并顯著改善了安全性。即便在技術(shù)上取得突破，公司在內(nèi)部決策中也面臨過不小挑戰(zhàn)，比如在追加研發(fā)預(yù)算時(shí)，就曾遭受來自股東的質(zhì)疑。

替爾泊肽并非這個(gè)賽道上最早出發(fā)的選手。在它之前，由Richard DiMarchi教授參與創(chuàng)立的Marcadia Biotech公司開發(fā)的MAR701，才是全球首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑。

2010年，羅氏以超過5億美元的價(jià)格收購Marcadia Biotech公司，并獲得了MAR701。遺憾的是，由于后續(xù)臨床試驗(yàn)未能達(dá)到預(yù)期目標(biāo)，該項(xiàng)目最終被終止。MAR701的故事，生動(dòng)詮釋了藥物研發(fā)中“先行者”與“最終成功者”之間的距離。

成為替爾泊肽這樣的“成功者”，離不開遠(yuǎn)見、耐心以及承受失敗的勇氣。真正的醫(yī)藥創(chuàng)新，不會(huì)因他人的失敗而輕言放棄，而是聚焦有潛力的賽道做持續(xù)的投入、長期的耕耘。若等到別人做出爆款再去追趕，往往為時(shí)已晚。

每一個(gè)重磅新藥的誕生，都必然承載著無數(shù)次的探索、優(yōu)化與堅(jiān)持。