近日，萬(wàn)邦德制藥在研新藥WP203A（阿法諾肽，afamelanotide）獲得美國(guó)FDA授予的治療天皰瘡（pemphigus）的孤兒藥資格認(rèn)定。負(fù)責(zé)人趙冠甲博士表示，“目前我們正積極推進(jìn)WP203A在全球范圍的新藥開發(fā)，期待更多的天皰瘡患者能夠早日用上這一新的治療選擇?！?/pre>近日，萬(wàn)邦德制藥在研新藥WP203A（阿法諾肽，afamelanotide）獲得美國(guó)FDA授予的治療天皰瘡（pemphigus）的孤兒藥資格認(rèn)定。萬(wàn)邦德制藥研發(fā)負(fù)責(zé)人趙冠甲博士表示，“目前我們正積極推進(jìn)WP203A在全球范圍的新藥開發(fā)，期待更多的天皰瘡患者能夠早日用上這一新的治療選擇?！?/p>
關(guān)于WP203A（阿法諾肽，afamelanotide）
黑素皮質(zhì)素受體（MCR）系統(tǒng)在人體中發(fā)揮著多種生理功能，包括調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、免疫系統(tǒng)響應(yīng)、代謝、食物攝入以及組織修復(fù)等。這個(gè)系統(tǒng)包含五種不同的受體——MC1R至MC5R，通過(guò)激活特定的黑素皮質(zhì)素受體，可以發(fā)揮諸多作用，例如減少細(xì)胞應(yīng)激、改善炎癥狀況，并促進(jìn)組織修復(fù)。WP203A是一種合成的黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑，主要通過(guò)激活MC1R發(fā)揮治療作用，具體作用機(jī)制表現(xiàn)為：
1.對(duì)抗氧化應(yīng)激：通過(guò)上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子Nrf2，糾正機(jī)體的抗氧化/氧化失衡，從而減輕氧化應(yīng)激對(duì)皮膚的損傷。
2.調(diào)節(jié)免疫與炎癥：通過(guò)作用于黑素皮質(zhì)素受體，一方面抑制多種促炎細(xì)胞因子，另一方面調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞功能并誘導(dǎo)具有抗炎作用的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，從而恢復(fù)免疫平衡。
3.促進(jìn)皮膚愈合：利用黑素皮質(zhì)素化合物固有的潛力，促進(jìn)由棘層松解導(dǎo)致的皮膚潰瘍和傷口的修復(fù)。
在美國(guó)，阿法諾肽已被成功應(yīng)用于治療紅細(xì)胞生成性原卟啉?。‥PP），其臨床應(yīng)用不僅驗(yàn)證了MC1R激動(dòng)劑的安全性，更展現(xiàn)出顯著的抗炎潛力，為拓展其在其他炎癥性和自身免疫性皮膚病中的應(yīng)用提供了有力支撐。此次FDA授予的孤兒藥資格認(rèn)定，作為萬(wàn)邦德制藥WP203A開發(fā)領(lǐng)域的一部分，將進(jìn)一步為WP203A開發(fā)新劑型、新適應(yīng)癥、新市場(chǎng)等創(chuàng)新性布局提供有力支撐與保障。
關(guān)于天皰瘡
圖片來(lái)源：Malik 等，Medicina 2021.
天皰瘡是一類罕見的嚴(yán)重威脅人類健康的自身免疫性皮膚黏膜大皰性疾病，免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊皮膚表層（表皮）和粘膜的細(xì)胞，導(dǎo)致皮膚水泡的形成。表現(xiàn)為黏膜和皮膚上皮的水泡和糜爛，通常會(huì)嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，甚至可能致命。多數(shù)尋常型天皰瘡（PV）患者最先出現(xiàn)口腔損害，隨后出現(xiàn)皮膚病變?？谇徊∽兂Ｒ娪陬a黏膜和咽部，表現(xiàn)為持續(xù)性、疼痛性糜爛或潰瘍，嚴(yán)重影響進(jìn)食；生殖器黏膜和眼結(jié)膜也可能受累。皮膚病變表現(xiàn)為松弛性水皰和大皰，常見于正常皮膚表面，水皰易破裂，形成擴(kuò)大性糜爛面，Nikolsky征陽(yáng)性。多數(shù)患者無(wú)瘙癢癥狀。皮損好發(fā)于胸背部、面部、頭部、腋窩、腹股溝、臀部等。 目前天皰瘡的確切病因尚未完全闡明，但遺傳、免疫與環(huán)境因素在天皰瘡的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。遺傳因素是天皰瘡的主要風(fēng)險(xiǎn)因素之一；自身抗體lgG攻擊橋粒芯糖蛋白Dsg1和/或Dsg3導(dǎo)致其失去粘附功能，是天皰瘡發(fā)病的核心機(jī)制。
天皰瘡的治療受到該病的罕見性及缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）的限制?，F(xiàn)有的治療手段相對(duì)單一，全身性皮質(zhì)類固醇仍然是主要治療手段，與口服硫唑嘌呤或霉酚酸類化合物（如霉酚酸酯或霉酚酸鈉）聯(lián)合使用來(lái)緩解疾病進(jìn)展 、減少不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)情況。然而，高達(dá)50%的患者會(huì)復(fù)發(fā)，65%的患者會(huì)經(jīng)歷與免疫抑制劑相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，約半數(shù)患者在3年后仍需持續(xù)類固醇治療。利妥昔單抗通過(guò)針對(duì)B淋巴細(xì)胞CD20抗原緩解早期疾病進(jìn)程；度普利尤單抗作為全球首個(gè)治療成人大皰性類天皰瘡（BP）的靶向藥物，通過(guò)抑制白細(xì)胞介素-4和白細(xì)胞介素-13信號(hào)通路緩解疾病進(jìn)程。綜上，現(xiàn)有藥物普遍存在機(jī)制單一、易復(fù)發(fā)、不良反應(yīng)多且發(fā)生率高或治療費(fèi)用高昂的局限[9,10]，多數(shù)患者的臨床治療需求仍嚴(yán)重未滿足。
關(guān)于FDA孤兒藥認(rèn)定
孤兒藥（orphan drug）是FDA為鼓勵(lì)罕見病治療藥物的開發(fā)而設(shè)立的一種資格認(rèn)定，為新藥開發(fā)提供一系列的激勵(lì)，包括從藥品上市獲批后開始的7年的市場(chǎng)專營(yíng)權(quán)（market exclusivity）、新藥申請(qǐng)（NDA）的優(yōu)先審評(píng)審批（有機(jī)會(huì)加速藥品臨床研究、上市的進(jìn)程）、臨床開發(fā)過(guò)程中密切指導(dǎo)與支持，以及新藥注冊(cè)費(fèi)用的免除（2025年美國(guó)FDA新藥注冊(cè)申請(qǐng)費(fèi)約為3100萬(wàn)人民幣）。
參考其他獲得FDA孤兒藥認(rèn)定的、針對(duì)存在嚴(yán)重未滿足臨床需求的疾病的藥品情況，以及WiseGuy Report、貝哲斯咨詢等機(jī)構(gòu)的公開調(diào)研數(shù)據(jù)，公司預(yù)期未來(lái)藥品上市后，有望在中國(guó)和美國(guó)市場(chǎng)實(shí)現(xiàn)百億人民幣級(jí)別的年銷售。[11,12,13]
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[10] Understanding the Unmet Needs of the Pemphigus & Pemphigoid Community. IPPF Externally-Led Patient-Focused Drug Development Meeting, January 25, 2023
[11] https://www.gelonghui.com/p/2071680
[12] https://pre.gelonghui.com/p/2502356
[13] https://www.wiseguyreports.com/cn/reports/mucous-membrane-pemphigoid-treatments-market
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